| Abstract |
Das Konzept der neoadjuvanten Immuntherapie stellt einen bedeutenden Paradigmenwechsel bei der Behandlung von potenziell heilbaren Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC, head and neck squamous cell carcinoma) dar. Die derzeitigen Therapien sind zwar hochgradig individualisiert und innovativ, erreichen aber oft keine zufriedenstellenden Langzeitüberlebensraten und sind häufig mit einer erheblichen Morbidität verbunden. Der Hauptvorteil dieses Ansatzes liegt in dem Potenzial, die Therapie mit einer spezifischen Behandlungsmodalität zu intensivieren und zu verbessern, die den bestehenden Dreiklang aus Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie ergänzt. Checkpoint-Inhibitoren spielen bei dieser Entwicklung eine Vorreiterrolle. Sie zeigen einen moderaten, aber signifikanten Überlebensvorteil bei rezidivierten oder metastasierten Krebserkrankungen mit einem relativ besseren Sicherheitsprofil im Vergleich zu konventionellen Behandlungen. Somit sind sie vielversprechend, wenn sie für frühere Stadien des HNSCC in Betracht gezogen werden. Ein wesentlicher Vorteil der Einführung einer neoadjuvanten Immuntherapie ist die Möglichkeit einer Deeskalation der Behandlung. Durch die Verringerung der Tumorlast vor der Operation könnte diese Strategie zu weniger invasiven chirurgischen Eingriffen führen. Die Aussicht auf organschonende Protokolle ist in diesem Zusammenhang ein erstrebenswertes Ziel. Darüber hinaus könnte die frühzeitige Anwendung von Immuntherapien eine wirksamere und dauerhaftere Immunreaktion auslösen. Die Induktion eines Immungedächtnisses kann möglicherweise zu einer effektiveren Überwachung der Krankheit durch das Immunsystem führen, die Raten lokaler, regionaler und Fernmetastasen senken und so das Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben verbessern. Die neoadjuvante Immuntherapie ist jedoch nicht risikofrei. Eines der Hauptprobleme ist das Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil. Zwar deuten die Daten darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse relativ selten und überschaubar sind, doch ist das langfristige Sicherheitsprofil bei der neoadjuvanten Behandlung, insbesondere im Kontext der langfristigen, kurativen Absicht, weiterhin Gegenstand laufender Forschungsarbeiten. Ein weiteres ungelöstes Problem liegt in der genauen Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung. Es lässt sich eine Diskrepanz zwischen der radiologischen Bewertung anhand der RECIST-Kriterien und den histologischen Befunden feststellen, was auf eine mangelnde Fähigkeit der derzeitigen bildgebenden Verfahren hinweist, das tatsächliche Ansprechen auf Immuntherapie genau wiederzugeben. Diese Diskrepanz unterstreicht die Notwendigkeit verbesserter bildgebender Verfahren und der Entwicklung neuer radiologischer und pathologischer Kriterien, die auf die genaue Bewertung des Ansprechens auf eine Immuntherapie zugeschnitten sind. Kombinationsbehandlungen und das Timing der Therapie stellen eine weitere komplexe Herausforderung dar. Es gibt eine Vielzahl von Möglichkeiten, Immuntherapeutika mit konventioneller Chemotherapie, zielgerichtete Krebstherapie (eng. targeted therapy), Bestrahlung und experimentellen Ansätzen zu kombinieren. Die Bestimmung des optimalen Behandlungsschemas für den einzelnen Patienten wird zu einer komplizierten Aufgabe, insbesondere wenn kleine, einarmige, nicht randomisierte Studien mit unterschiedlichen Schemata und Ergebnismessungen verglichen werden. Außerdem muss die Bedeutung der prä- und intraoperativen Entscheidungsfindung im Zusammenhang mit der neoadjuvanten Immuntherapie berücksichtigt werden. Mit zunehmender Erfahrung mit diesem Behandlungsparadigmen besteht das Potenzial für maßgeschneiderte chirurgische Ansätze auf der Grundlage der verbleibenden Tumorlast des Patienten nach der neoadjuvanten Behandlung. Diese Überlegung ist besonders bei umfangreichen Operationen von Bedeutung, bei denen organschonende Protokolle evaluiert werden könnten. Im klinischen Alltag führt der multimodale Charakter dieser Behandlungsstrategie zu praktischen Herausforderungen, insbesondere außerhalb klinischer Studien. Die Patienten müssen sich einer der Behandlungslandschaft zurechtzufinden, die eine Koordination verschiedener medizinischer Disziplinen erfordert. Dies unterstreicht die Notwendigkeit eingespielter Behandlungspfade in spezialisierten Zentren, um ein effektives Behandlungsmanagement zu ermöglichen, sollte der neoadjuvante Ansatz in der Praxis eingeführt werden. Diese potenziellen Herausforderungen und offenen Fragen unterstreichen die dringende Notwendigkeit sorgfältig konzipierter klinischer Studien und translationaler Untersuchungen, um Sicherheit und Wirksamkeit für die Patienten zu gewährleisten. Nur so kann sichergestellt werden, dass dieser neue Behandlungsansatz auf ethische Weise eingeführt wird und sein Potential erfüllt.
The neoadjuvant immunotherapy approach marks a significant shift in the treatment paradigm of potentially curable HNSCC. Here, current therapies, despite being highly individualized and advanced, often fall short in achieving satisfactory long-term survival rates and are frequently associated with substantial morbidity. The primary advantage of this approach lies in its potential to intensify and enhance treatment regimens, offering a distinct modality that complements the existing triad of surgery, radiotherapy, and chemotherapy. Checkpoint inhibitors have been at the forefront of this evolution. Demonstrating moderate yet significant survival benefits in the recurrent-metastatic setting with a relatively better safety profile compared to conventional treatments, these agents hold promise when considered for earlier stages of HNSCC. On the other hand, a significant potential benefit of introducing immunotherapy in the neoadjuvant phase is the possibility of treatment de-escalation. By reducing the tumor burden before surgery, this strategy could lead to less invasive surgical interventions. The prospect of organ-sparing protocols becomes a realistic and highly valued goal in this context. Further, the early application of immunotherapy might catalyze a more effective and durable immune response. The induction of an immune memory may potentially lead to a more effective surveillance of residual disease, decreasing the rates of local, regional, and distant recurrences, thereby enhancing overall and recurrence-free survival. However, neoadjuvant immunotherapy is not without its challenges. One of the primary concerns is the safety and adverse events profile. While data suggest that adverse events are relatively rare and manageable, the long-term safety profile in the neoadjuvant setting, especially in the context of curative intent, remains a subject for ongoing research. Another unsolved issue lies in the accurate assessment of treatment response. The discrepancy between radiographic assessment using RECIST criteria and histological findings has been noted, indicating a gap in current imaging techniques’ ability to accurately reflect the true efficacy of immunotherapy. This gap underscores the necessity for improved imaging methodologies and the development of new radiologic and pathologic criteria tailored to evaluate the response to immunotherapy accurately. Treatment combinations and timing represent another layer of complexity. There is a vast array of possibilities in combining immunotherapy agents with conventional chemotherapy, targeted therapy, radiation, and other experimental treatments. Determining the optimal treatment regimen for individual patients becomes an intricate task, especially when comparing small, single-arm, non-randomized trials with varying regimens and outcome measures. Moreover, one needs to consider the importance of pre- and intraoperative decision-making in the context of neoadjuvant immunotherapy. As experience with this treatment paradigm grows, there is potential for more tailored surgical approaches based on the patient’s remaining disease post-neoadjuvant treatment. This consideration is particularly relevant in extensive surgeries, where organ-sparing protocols could be evaluated. In practical terms, the multi-modal nature of this treatment strategy introduces complexities, especially outside clinical trial settings. Patients face challenges in navigating the treatment landscape, which involves coordination across multiple medical disciplines, highlighting the necessity for streamlined care pathways at specialized centers to facilitate effective treatment management if the neoadjuvant approach is introduced to the real-world. These potential harms and open questions underscore the critical need for meticulously designed clinical trials and correlational studies to ensure patient safety and efficacy. Only these can ensure that this new treatment approach is introduced in a safe way and fulfils the promise it theoretically holds.
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