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  1. Artikel ; Online: Progress toward the Total Synthesis of Lymphostins: Preparation of a Functionalized Tetrahydropyrrolo[4,3,2-

    Seiler, Grant S / Hughes, Chambers C

    The Journal of organic chemistry

    2019  Band 84, Heft 14, Seite(n) 9339–9343

    Abstract: The lymphostins are a family of closely related pyrrolo[4,3,2- ...

    Abstract The lymphostins are a family of closely related pyrrolo[4,3,2-
    Mesh-Begriff(e) Molecular Structure ; Oxidation-Reduction ; Quinolines/chemical synthesis
    Chemische Substanzen Quinolines
    Sprache Englisch
    Erscheinungsdatum 2019-06-27
    Erscheinungsland United States
    Dokumenttyp Journal Article ; Research Support, Non-U.S. Gov't
    ZDB-ID 123490-0
    ISSN 1520-6904 ; 0022-3263
    ISSN (online) 1520-6904
    ISSN 0022-3263
    DOI 10.1021/acs.joc.9b01041
    Datenquelle MEDical Literature Analysis and Retrieval System OnLINE

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    Verfügbar in ZB MED Köln/Königswinter

    Zs.A 4473: Hefte anzeigen Standort:
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    Jg. 1995 - 2021: Lesesall (2.OG)
    ab Jg. 2022: Lesesaal (EG)

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  2. Artikel: Progress toward the Total Synthesis of Lymphostins: Preparation of a Functionalized Tetrahydropyrrolo[4,3,2-de]quinoline and Unusual Oxidative Dimerization

    Seiler, Grant S / Hughes, Chambers C

    Journal of organic chemistry. 2019 June 19, v. 84, no. 14

    2019  

    Abstract: The lymphostins are a family of closely related pyrrolo[4,3,2-de]quinoline natural products produced by Streptomyces and Salinispora actinobacteria. Neolymphostin A was recently shown to strongly inhibit phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and the mammalian ...

    Abstract The lymphostins are a family of closely related pyrrolo[4,3,2-de]quinoline natural products produced by Streptomyces and Salinispora actinobacteria. Neolymphostin A was recently shown to strongly inhibit phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and the mammalian target of rapamycin (mTOR) in a covalent manner via conjugation to a catalytic lysine residue in the ATP-binding pocket of the enzymes, making this metabolite the first reported covalent kinase inhibitor from a bacterium. A flexible and efficient synthetic route toward these alkaloids would allow for improvements in their solubility, stability, and selectivity and help to deliver a viable drug candidate. We have since established a short synthesis to methyl 8-bromo-1,3,4,5-tetrahydropyrrolo[4,3,2-de]quinoline-4-carboxylate via a conjugate addition/intramolecular Ullman reaction sequence. However, attempts to oxidize this intermediate to the pyrrolo[4,3,2-de]quinoline characteristic of the lymphostins resulted in formation of either a 2-oxo-1,2-dihydropyrrolo[4,3,2-de]quinoline or an unusual N,C-linked tetrahydropyrroloquinoline-pyrroloquinoline heterodimer. We expect that key modifications to the tetrahydropyrroloquinoline intermediate prior to oxidation should prevent these side reactions and pave the way for the completion of the synthesis.
    Schlagwörter alkaloids ; bacteria ; binding sites ; catalytic activity ; dimerization ; drugs ; enzyme inhibitors ; lysine ; mammals ; metabolites ; organic chemistry ; oxidation ; phosphatidylinositol 3-kinase ; quinoline ; rapamycin ; solubility ; Streptomyces
    Sprache Englisch
    Erscheinungsverlauf 2019-0619
    Umfang p. 9339-9343.
    Erscheinungsort American Chemical Society
    Dokumenttyp Artikel
    ZDB-ID 123490-0
    ISSN 1520-6904 ; 0022-3263
    ISSN (online) 1520-6904
    ISSN 0022-3263
    DOI 10.1021/acs.joc.9b01041
    Datenquelle NAL Katalog (AGRICOLA)

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    Verfügbar in ZB MED Bonn

    Z 4' 49/42: Hefte anzeigen
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  3. Artikel ; Online: Neolymphostin A Is a Covalent Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Dual Inhibitor That Employs an Unusual Electrophilic Vinylogous Ester.

    Castro-Falcón, Gabriel / Seiler, Grant S / Demir, Özlem / Rathinaswamy, Manoj K / Hamelin, David / Hoffmann, Reece M / Makowski, Stefanie L / Letzel, Anne-Catrin / Field, Seth J / Burke, John E / Amaro, Rommie E / Hughes, Chambers C

    Journal of medicinal chemistry

    2018  Band 61, Heft 23, Seite(n) 10463–10472

    Abstract: Using a novel chemistry-based assay for identifying electrophilic natural products in unprocessed extracts, we identified the PI3-kinase/mTOR dual inhibitor neolymphostin A from Salinispora arenicola CNY-486. The method further showed that the vinylogous ...

    Abstract Using a novel chemistry-based assay for identifying electrophilic natural products in unprocessed extracts, we identified the PI3-kinase/mTOR dual inhibitor neolymphostin A from Salinispora arenicola CNY-486. The method further showed that the vinylogous ester substituent on the neolymphostin core was the exact site for enzyme conjugation. Tandem MS/MS experiments on PI3Kα treated with the inhibitor revealed that neolymphostin covalently modified Lys802 with a shift in mass of +306 amu, corresponding to addition of the inhibitor and elimination of methanol. The binding pose of the inhibitor bound to PI3Kα was modeled, and hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry experiments supported this model. Against a panel of kinases, neolymphostin showed good selectivity for PI3-kinase and mTOR. In addition, the natural product blocked AKT phosphorylation in live cells with an IC
    Mesh-Begriff(e) Enzyme Inhibitors/chemistry ; Enzyme Inhibitors/metabolism ; Enzyme Inhibitors/pharmacology ; Esters/chemistry ; Molecular Docking Simulation ; Phosphatidylinositol 3-Kinases/chemistry ; Phosphatidylinositol 3-Kinases/metabolism ; Phosphoinositide-3 Kinase Inhibitors ; Protein Conformation ; Quinolines/chemistry ; Quinolines/metabolism ; Quinolines/pharmacology ; TOR Serine-Threonine Kinases/antagonists & inhibitors
    Chemische Substanzen Enzyme Inhibitors ; Esters ; Phosphoinositide-3 Kinase Inhibitors ; Quinolines ; TOR Serine-Threonine Kinases (EC 2.7.11.1)
    Sprache Englisch
    Erscheinungsdatum 2018-11-28
    Erscheinungsland United States
    Dokumenttyp Journal Article ; Research Support, N.I.H., Extramural ; Research Support, Non-U.S. Gov't
    ZDB-ID 218133-2
    ISSN 1520-4804 ; 0022-2623
    ISSN (online) 1520-4804
    ISSN 0022-2623
    DOI 10.1021/acs.jmedchem.8b00975
    Datenquelle MEDical Literature Analysis and Retrieval System OnLINE

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    Verfügbar in ZB MED Köln/Königswinter

    Zs.B 151: Hefte anzeigen Standort:
    Je nach Verfügbarkeit (siehe Angabe bei Bestand)
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    Zs.MB 1: Hefte anzeigen

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